Avanafil API CAS 330784-47-9 (S)-4-((3-Chlor-4-)amino)-2-(2-)pyrrolidin-1-yl)-N-(pyrimid)

Beschreibung:

Avanafil (Zepeed) (CAS 330784-47-9) wurde im August 2011 vom koreanischen Gesundheitsministerium zur Behandlung der erektilen Dysfunktion (ED) zugelassen. Avanafil ist ein hochselektiver Hemmer der Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5). Avanafil gilt als der selektivste PDE5-Hemmer auf dem Markt. Der Wirkungseintritt von Tmax und die Halbwertszeit variieren ebenfalls bei den auf dem Markt erhältlichen PDE5-Hemmern. T hat ein Tmax von 1 Stunde und eine Halbwertszeit von 3–5 Stunden. V ist mit einem Tmax von 0,6 Stunden und einer Halbwertszeit von 4–6 Stunden ähnlich. T hat mit einer Halbwertszeit von 17 Stunden die längste Halbwertszeit unter den auf dem Markt erhältlichen Medikamenten. Avanafil wirkt schnell und erreicht Tmax in 0,6 Stunden bei einer Halbwertszeit von 1,2 Stunden. Eine Synthese von Avanafil (TA-1790) ist in der Patentliteratur beschrieben. Der Hauptausscheidungsweg von Avanafil erfolgt über die Galle und den Kot. Es wurde auch festgestellt, dass Avanafil durch den enterohepatischen Kreislauf wieder aufgenommen wird.

Klinische Anwendung:

Avanafil wurde ursprünglich bei Tanabe Seiyaku (jetzt Mitsubishi Tanabe) entdeckt. JW Pharmaceutical (früher Choongwae Pharma) und VIVUS haben seitdem Avanafil entwickelt und auf den Markt gebracht, einen oralen PDE5-Hemmer zur Behandlung der erektilen Dysfunktion (ED). Obwohl viele vermarktete PDE5-Hemmer  Obwohl es zur Behandlung von ED keine Medikamente gibt, erzielen viele Patienten mit diesen Medikamenten noch immer nicht die gewünschten Ergebnisse und leiden unter unerwünschten Nebenwirkungen. Daher sind PDE5-Hemmer der zweiten Generation mit erhöhter PDE5-Selektivität, kürzeren systemischen Halbwertszeiten und verbesserter Verträglichkeit erwünscht. Avanafil wurde entwickelt, um diese Kriterien zu erfüllen und zeigte sowohl in präklinischen Studien als auch in klinischen Tests eine gute orale Bioverfügbarkeit und PDE5-Selektivität. Avanafil hatte einen kurzen Wirkungseintritt (35 Min.) und eine kurze Halbwertszeit (1,5 Std.).

Synthese:

Die vorgestellte Synthese basiert auf dem veröffentlichten Patentverfahren und ist im Schema dargestellt. Im Handel erhältlicher 4-Chlor-2-(methylsulfanyl)pyrimidin-5-carbonsäureethylester (25) wurde bei Raumtemperatur mit 3-Chlor-4-methoxybenzylamin (26) und Triethylamin behandelt, um das 4-Benzylaminopyrimidinderivat 27 in 96 % Ausbeute zu ergeben. Sulfid 27 wurde dann mit m-Chlorperbenzoesäure (m-CPBA) oxidiert, gefolgt von einer Behandlung mit L-Prolinol und Triethylamin, um Ethylpyrimidinat 28 in 83 % Ausbeute zu ergeben. Dieser Ester wurde dann mit 10 % Natriumhydroxid verseift, um Pyrimidin-5-carbonsäure 29 in einer Ausbeute von 80 % zu ergeben, die dann eine konventionelle Amidbindungsbildung unter Verwendung von 2-(Aminomethyl)pyrimidin (29a), N-(3-Dimethylaminopropal)-N0-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDCI) und 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat (HOBt) durchlief, um Avanafil (IV) in einer Ausbeute von 83 % zu ergeben.

 

Stoffwechsel:

Avanafil wird in der Leber hauptsächlich durch das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP3A4 und in geringerem Maße durch die CYP2C-Isoform metabolisiert. Es entstehen zwei Hauptmetaboliten, von denen einer aktiv ist. Avanafil wird als Metabolit hauptsächlich über den Stuhl (ca. 63 %) und den Urin (ca. 21 %) ausgeschieden.

Rohstoffe:

5-PyriMidincarbonsäure, 4-[[(3-Chlor-4-)]aMino]-2-[(2S)-2-(hydroxyMethyl)- 1-pyrrolidinyl]--->2-PYRIMIDINMETHANAMIN-->L-(+)-Prolinol 

Anwendung:

• Avanafil ist ein hochselektiver PDE5-Hemmer mit IC50 von 1 nM.

• Ein Phosphodiesterase (PDE5)-Hemmer zur Behandlung von erektiler Dysfunktion.

• Bei diesem Produkt handelt es sich um einen Phosphodiesterase-5(PDE5)-Hemmer, ein Präparat zur Behandlung der erektilen Dysfunktion.