Die Geschichte des neuen Krebsmedikaments-AOH1996

Wussten Sie, dass das neue Medikament AOH 1996 nach einem süßen amerikanischen Mädchen benannt ist? Über AOH 1996 gibt es eine inspirierende Geschichte:

1996 wurde im US-Bundesstaat Indiana ein Mädchen geboren, das von ihren Eltern Anna Olivia Healey genannt wurde. Leider starb Anna Olivia Healey im Alter von 9 Jahren an einem Neuroblastom (einer tödlichen Krebserkrankung bei Kindern). Ihre Eltern, Steven und Barbara Healey, waren in tiefer Trauer und gründeten im Gedenken an ihre Tochter einen Fonds, um einen Weg zur Bekämpfung dieser grausamen Krankheit zu finden. 2005, wenige Monate vor Annas Tod, traf sich Professorin Linda Malkas mit Annas Vater (einem Forscher von City of Hope). Sie unternahm jede Anstrengung, um die Krankheit zu bekämpfen, und der Schwerpunkt ihrer Forschung verlagerte sich von Brustkrebs auf das Neuroblastom.

Das Neuroblastom macht 8 Prozent aller Tumoren im Kindesalter aus, kann jedoch für 15 Prozent der Todesfälle bei Tumoren im Kindesalter verantwortlich sein.

Anna Olivia Healey

Lassen Sie uns City of Hope kurz vorstellen. Das 1913 gegründete und in Kalifornien ansässige Unternehmen ist heute eine der größten Krebsforschungs- und -behandlungsorganisationen in den Vereinigten Staaten. Zu diesem Zeitpunkt begann City of Hope mit der Forschung und Entwicklung von Wundermedizin (AOH1996).

Von AOH1160 bis AOH1996

Das Proliferating Cell Nuclear Antigen (PCNA) wurde erstmals 1978 von Miyachi und anderen im Serum von Patienten mit SLE (systemischer Lupus erythematodes) identifiziert und benannt. PCNA ist nur in normalen proliferierenden eukaryotischen Zellen vorhanden. Insbesondere wird es in einer Vielzahl von Tumorzellen stark exprimiert und spielt eine wichtige und notwendige Rolle im Prozess der DNA-Synthese und -Reparatur.

PCNA wurde immer als „nicht lebensfähiges Wirkstoffziel“ betrachtet. Im Jahr 2018 entwickelten Professor Markas und seine Kollegen auf der Grundlage von Computermodellen und pharmakochemischen Strategien einen potenten PCNA-Inhibitor AOH1160, der auf die L126-Y133-Region von PCNA abzielt, die anfälliger für Protein-Protein-Interaktionen ist. Das Wirkstoffmolekül kann selektiv mehrere Arten von Krebszellen in Konzentrationen unter Mikromol abtöten, ohne bei mehreren nicht bösartigen Zellen eine signifikante Toxizität zu verursachen. Bei der 2,5-fachen wirksamen Dosis gibt es keine signifikante Toxizität.

In nachfolgenden Studien wurde jedoch festgestellt, dass AOH1160 offensichtliche Stoffwechselprobleme hatte, sodass die Forscher AOH1160 modifizierten und verbesserten und so AOH1996 entdeckten. Die Methoxygruppe an der terminalen Benzolstelle von AOH1996 verlängert die Halbwertszeit der Verbindung, möglicherweise weil die Methoxygruppe den Benzolring vor der Hydroxylierung durch CYP-Enzyme schützt.

Die Strukturformel von AOH1160 und AOH1996

Das Ziel von AOH1996, PCNA, wird in einer Vielzahl von Tumorzellen weit verbreitet exprimiert, und die Forscher führten entsprechende Tests an mehr als 70 Krebszelllinien und mehreren normalen Kontrollzellen durch, wie Brustkrebs, Prostatakrebs, Hirnkrebs, Eierstockkrebs, Gebärmutterhalskrebs, Hautkrebs, Lungenkrebs und anderen Zellen. Es wurde festgestellt, dass der IC50 von AOH1996 für eine Vielzahl von Tumorzellen etwa 300 nM betrug und der Replikationszyklus von Krebszellen in der G2/S-Phase oder S-Phase stagnierte. Im Gegensatz dazu zeigte AOH1996 selbst bei einer Konzentration von 10 μM keine signifikante Toxizität für normale Zellen.

Derzeit hat AOH1996 die präklinischen Studien erfolgreich bestanden, und es werden klinische Studien der Phase I durchgeführt, um seine Sicherheit zu bestätigen. Ob AOH1996 die klinischen Studien der Phasen I bis III erfolgreich bestehen kann, ist der größte Test für AOH1996.